Lipolysis engages CD36 to promote ZBP1-mediated necroptosis-impairing lung regeneration in COPD

2024看9月9日，我中心在Cell子刊《Cell Reports Medicine》在线刊发研究论文，题目为：Lipolysis engages CD36 to promote ZBP1-mediated necroptosis-impairing lung regeneration in COPD。该研究揭示了CD36与脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）介导的脂解作用（Lipolysis）之间存在相互调控关系，促进了ZBP1介导的上皮细胞的坏死性凋亡（necroptosis）。这为理解慢性阻塞性肺病（COPD）的进展和再生障碍提供了关键信息，并提示了CD36作为COPD前在治疗靶点的可能性。

慢性阻塞性肺病（COPD）是全球性的健康问题，每年导致超过300万人死亡。这种疾病的特点是气道炎症和肺组织破坏，表现为一系列从支气管炎到肺气肿（后者是最严重的情况）的症状。目前治疗COPD的主要方法是使用支气管扩张剂和吸入类固醇等药物进行症状管理，但这无法阻止疾病进展，因为这些方法无法有效促进肺组织再生，这凸显了对开发创新疗法的迫切需求。

临床研究发现，COPD患者通常会经历肺外并发症，尤其是非预期的体重减轻和脂肪及骨骼肌质量的下降。随着COPD的进展，体重下降会变得更加明显，这与预后不佳的癌症患者所观察到的恶病质现象相似。在恶病质中，脂肪组织的丢失通常先于肌肉组织的丢失。与此相一致的是，与健康人群相比，COPD患者的体脂率显著降低，而患有肺气肿的患者通常由于脂肪组织减少而导致更低的体重指数（BMI）。脂解作用（Lipolysis）是驱动脂肪组织损失的过程，其中甘油三酯被脂酶分解以释放游离脂肪酸（FFA），而促炎细胞因子会加剧这一过程。通过抑制脂解限速酶脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）来对抗脂解的方法在减少脂肪和肌肉组织损失方面显示出了潜力，并显示出对某些疾病的治疗潜力。然而，脂解是否参与了COPD的发生，以及这一过程如何影响肺部再生，目前尚不清楚。CD36是一种多功能清道夫受体，可与胶原蛋白、血小板反应蛋白、多种脂蛋白和脂质等不同配体相互作用。虽然其在巨噬细胞和T细胞中的功能已经得到了充分的阐述，但在维持上皮细胞稳态方面的作用尚未得到充分探索。

在这项新研究中，研究团队发现，在COPD中，脂肪分解会增加，而上调CD36在肺上皮细胞中的表达会反过来调节脂肪分解。这种协同作用促进了Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）依赖的细胞死亡，从而损害肺再生。通过抑制CD36活性，可以有效地缓解COPD的病理过程并促进肺再生，表明了CD36是COPD的潜在治疗靶点。具体来说，该研究发现一种由脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）介导的脂解过程与肺上皮细胞特异性CD36过表达之间形成的正反馈环路，这有助于促进COPD的疾病进展。通过基因敲除肺上皮细胞中的CD36，或通过药物抑制ATGL或CD36，可以有效地减少COPD的发生和发展，并促进小鼠肺组织的再生。从机制上来说，破坏ATGL-CD36环路可以解除Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）诱导的细胞坏死性凋亡（Necroptosis），并恢复WNT/β-catenin信号通路。总的来说，该研究揭示了脂解作用与肺上皮细胞之间的相互作用，这表明通过靶向ATGL-CD36-ZBP1信号来进行治疗干预具有再生潜力。